Op 4 mei 1891 verdwijnt Sherlock Holmes in Zwitserland bij de Reichenbachwatervallen en neemt hij zijn grootste vijand, professor Moriarty, mee de dood in. Een paar dagen later wordt het appartement van de detective op 221b Baker Street geplunderd door misdadigers ingehuurd door Sherlock’s eigen broer Mycroft Holmes. Mycroft probeert al het bewijs van de waanzin van zijn broer, die hij ervan beschuldigt zich aan cocaïne te hebben overgegeven, te vernietigen. Voor hem is de dood van Holmes de verkapte zelfmoord van een man die zichzelf er niet toe kon brengen zijn hersens door drugs te vernietigen. Ondanks het bewijs geleverd door Mycroft, weigert Watson deze versie van de feiten te geloven. Hij onderneemt een groots onderzoek dat hem alles zal vertellen over het verhaal van Sherlock Holmes en zijn familie.