Cosa Nostra wordt een langlopende serie die het ware verhaal van de maffia vertelt. Het verhaal van een natie. Een natie die “de tweeënvijftigste staat” wordt genoemd. Maffia, Cosa Nostra, Camorra, Familie, Syndicaat… Noem haar zoals je wilt. Het is ook het verhaal van de mensen die haar hebben gebouwd. Rothstein, Luciano, Lansky, Costello… Maar het is vooral het verhaal van hun stad: NEW YORK. Het verhaal gaat van start aan het begin van de twintigste eeuw toen miljoenen emigranten uit Europa op de vlucht voor armoede naar New York kwamen. We zijn in het jaar 1909. In de krotten van Lower East Side leven de duizenden immigranten uit Italië onder het terreurbewind van de Mano Nera. Onder hen de jonge Alfonso Caponi, Francesco Castiglia en Salvatore Luciana, oftewel de toekomstige Capone, Costello en Luciano. Deze straatschoffies hebben maar één doel: een beter leven. En als er duizend dollar in zicht komt, zijn ze bereid alles te doen om dat fortuin te bemachtigen.